Leucoencefalopatia infantile mitocondriale da mutazione di Wars2
Una mutazione di entrambe le copie (biallelica, autosomica recessiva) del gene WARS2. Il gene viene individuato nel 1998 (1) ma solo dal 2017 se ne comprende la rilevanza clinica (2,3). La sintesi proteica mitocondriale implica un'interazione complessa tra gli RNA codificati dal DNA mitocondriale e le proteine codificate dal DNA nucleare. WARS2 codifica per la triptofanil-tRNA sintasi mitocondriale (mtTrpRS) che ha il ruolo di “mettere in comunicazione” questi due sistemi complessi. La mutazione di WARS2 porta a carenze nella sintesi proteica mitocondriale.
Frequenza
Non nota, ultrarara. Due casi in Italia.
Sintomi
Acidosi lattica grave ad esordio neonatale, encefalomiopatia, disabilità intellettiva, morte precoce (2). Si può avere una grave carenza combinata della catena respiratoria cellulare a livello del fegato (2) e dei fibroblasti (3). Altri sintomi possono comprendere disturbi del linguaggio, aggressività, atetosi, atassia, parkinsonismo, tetraplegia spastica, epilessia, microcefalia, atrofia cerebrale, anomalie della sostanza bianca, bassa statura, ritardo della crescita (3). Molti di questi sintomi possono essere ritrovati nella sindrome NEMMLAS (acronimo inglese per: neurodevelopmental disorder, mitochondrial, with abnormal movements, and lactic acidosis, with or without seizures) (4,5,6). Nel 2018 è stato riportato il caso di epatopatia grave e deterioramento neurologico dopo l'inizio del trattamento con valproato in un bambino di 6 anni con mutazione WARS2 (7). La compresenza di altre mutazioni, come CHRNA6, può avere l’effetto di modificatore genetico del fenotipo (8).
Diagnosi
Resta centrale il ruolo dei test genetici ampliati, anche ripetuti, per garantire una diagnosi precoce e un trattamento per questa malattia pediatrica rara.
Terapia
Terapia sintomatica e di supporto. Controllo dell’epilessia e dei movimenti anomali. Supporto nutrizionale. Evitare i farmaci epatotossici o che aumentano significativamente lo stress ossidativo.
Terapie innovative: Attualmente non disponibili.
Bibliografia
1. Martinez-Dominguez MT, Justesen J, Kruse TA, Hansen LL. Assignment of the human mitochondrial tryptophanyl-tRNA synthetase (WARS2) to 1p13.3-->p13.1 by radiation hybrid mapping. Cytogenet Cell Genet. 1998;83(3-4):249-50. doi: 10.1159/000015196. PMID: 10072595.
2. Wortmann SB, Timal S, Venselaar H, Wintjes LT, Kopajtich R, Feichtinger RG, Onnekink C, Mühlmeister M, Brandt U, Smeitink JA, Veltman JA, Sperl W, Lefeber D, Pruijn G, Stojanovic V, Freisinger P, V Spronsen F, Derks TG, Veenstra-Knol HE, Mayr JA, Rötig A, Tarnopolsky M, Prokisch H, Rodenburg RJ. Biallelic variants in WARS2 encoding mitochondrial tryptophanyl-tRNA synthase in six individuals with mitochondrial encephalopathy. Hum Mutat. 2017 Dec;38(12):1786-1795. doi: 10.1002/humu.23340. Epub 2017 Oct 6. PMID: 28905505.
3. Theisen BE, Rumyantseva A, Cohen JS, Alcaraz WA, Shinde DN, Tang S, Srivastava S, Pevsner J, Trifunovic A, Fatemi A. Deficiency of WARS2, encoding mitochondrial tryptophanyl tRNA synthetase, causes severe infantile onset leukoencephalopathy. Am J Med Genet A. 2017 Sep;173(9):2505-2510. doi: 10.1002/ajmg.a.38339. Epub 2017 Jun 26. PMID: 28650581.
4. Finsterer J. NEMMLAS Due to Biallelic WARS2 Variants. J Child Neurol. 2020 Feb;35(2):175. doi: 10.1177/0883073819880108. Epub 2019 Oct 16. PMID: 31617452.
5. Virdee M, Swarnalingam E, Kozenko M, Tarnopolsky M, Jones K. Expanding the Phenotype: Neurodevelopmental Disorder, Mitochondrial, With Abnormal Movements and Lactic Acidosis, With or Without Seizures (NEMMLAS) due to WARS2 Biallelic Variants, Encoding Mitochondrial Tryptophanyl-tRNA Synthase. J Child Neurol. 2019 Oct;34(12):778-781. doi: 10.1177/0883073819854604. Epub 2019 Jul 8. PMID: 31282308.
6. Skorvanek M, Rektorova I, Mandemakers W, Wagner M, Steinfeld R, Orec L, Han V, Pavelekova P, Lackova A, Kulcsarova K, Ostrozovicova M, Gdovinova Z, Plecko B, Brunet T, Berutti R, Kuipers DJS, Boumeester V, Havrankova P, Tijssen MAJ, Kaiyrzhanov R, Rizig M, Houlden H, Winkelmann J, Bonifati V, Zech M, Jech R. WARS2 mutations cause dopa-responsive early-onset parkinsonism and progressive myoclonus ataxia. Parkinsonism Relat Disord. 2021 Dec 2;94:54-61. doi: 10.1016/j.parkreldis.2021.11.030. Epub ahead of print. PMID: 34890876.
7. Vantroys E, Smet J, Vanlander AV, Vergult S, De Bruyne R, Roels F, Stepman H, Roeyers H, Menten B, Van Coster R. Severe hepatopathy and neurological deterioration after start of valproate treatment in a 6-year-old child with mitochondrial tryptophanyl-tRNA synthetase deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2018 May 21;13(1):80. doi: 10.1186/s13023-018-0822-6. PMID: 29783990; PMCID: PMC5963168.
8. Martinelli S, Cordeddu V, Galosi S, Lanzo A, Palma E, Pannone L, Ciolfi A, Di Nottia M, Rizza T, Bocchinfuso G, Traversa A, Caputo V, Farrotti A, Carducci C, Bernardini L, Cogo S, Paglione M, Venditti M, Bentivoglio A, Ng J, Kurian MA, Civiero L, Greggio E, Stella L, Trettel F, Sciaccaluga M, Roseti C, Carrozzo R, Fucile S, Limatola C, Di Schiavi E, Tartaglia M, Leuzzi V. Co-occurring WARS2 and CHRNA6 mutations in a child with a severe form of infantile parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Mar;72:75-79. doi: 10.1016/j.parkreldis.2020.02.003. Epub 2020 Feb 15. PMID: 32120303.
La storia
Data di pubblicazione:
26/01/2022
Ultimo aggiornamento:
26/01/2022
Vedi anche: