Rete delle malattie rare

Nella sua forma più comune l'atrofia muscolare spinale è una malattia autosomica recessiva, ma esistono anche alcune forme estremamente rare di SMA che possono manifestarsi come forma mutante o autosomica dominante. La causa della malattia è genetica: il gene responsabile è localizzato sul cromosoma 5 (5q12-13), il suo ruolo è quello di codificare la proteina di sopravvivenza dei motoneuroni, proteina SMN. Nella regione SMA sono presenti altri due geni coinvolti (SNAIP e p44). Nei pazienti con mutazione SMN1, si è osservata una forte correlazione tra un maggiore numero di ripetizioni del gene SMN2 e sintomi meno gravi. Esiste una variante X-linked.

Frequenza

L'atrofia muscolare spinale rappresenta il secondo disordine neuromuscolare più frequente in età pediatrica. L'incidenza complessiva di tutte le forme di SMA è attualmente stimata in 1 su 10.000 nati vivi. La prevalenza delle forme di SMA tipo II e III è stimata essere compresa tra 40 casi su un milione di bambini e 12 casi su un milione nella popolazione generale. I pazienti richiedono spesso un approccio multidisciplinare a causa della complessità del quadro clinico. I portatori sani, che non manifestano alcun sintomo, hanno una frequenza tra 1/40 e 1/60.

Sintomi

Le varianti della malattia (SMA 1, 2 e 3) derivano tutte da un difetto dello stesso gene sul cromosoma 5, esiste poi la variante X-linked.

• Tipo I: Acuto o grave. Chiamata anche sindrome di Werdnig-Hoffman. La diagnosi nei primi mesi di vita può manifestarsi anche come mancanza di movimenti fetali nei mesi finali di gravidanza (SMA 0). La malattia degenerativa, e di solito il malato non diventa mai in grado di reggere autonomamente la testa o di compiere i normali progressi fisici e motori. La deglutizione e l'alimentazione sono difficoltose, debolezza generale nei muscoli respiratori intercostali, il torace può essere deformato. Fascicolazioni della lingua. Cardiopatia. Decorso grave ma variabile in base alla diagnosi precoce. Sopravvivenza media di un anno.
• Tipo II: Cronico. La diagnosi viene spesso formulata entro i due anni di età. I bambini riescono a stare seduti senza bisogno di sostegno, sebbene normalmente non siano in grado di raggiungere la posizione eretta senza aiuto. Sono perciò generalmente in grado di spostarsi utilizzando con le proprie forze una carrozzina a spinta o conducendo tramite l'apposito joystick una carrozzina elettrica. A un certo punto potrebbero essere in grado di stare in piedi, seppur non in modo autonomo ma con l'aiuto di tutori o con supporti per posizione eretta. Riduzione aspettativa di vita di alcuni anni.
• Tipo III: Lieve. Nota anche come malattia di Kugelberg-Welander, o atrofia muscolare spinale giovanile, viene di solito diagnosticata tra i diciotto mesi di età e l'adolescenza. I pazienti sono in grado di stare in piedi da soli e camminare, ma possono avere qualche difficoltà alla deambulazione o al cambiamento di posizione. È possibile riscontrare tremore nelle dita in estensione.
• Tipo IV: età adulta. Normalmente i sintomi iniziano a manifestarsi dopo i trentacinque anni. Molto raramente l'atrofia muscolare spinale si manifesta fra i diciotto e i trent'anni. La SMA adulta si caratterizza per un inizio insidioso e una lenta progressione. I muscoli bulbari, che si utilizzano per la deglutizione e per la funzione respiratoria, vengono colpiti raramente.
• SMA adulta legata al cromosoma X. Nota anche come sindrome di Kennedy, o atrofia muscolare bulbo-spinale, si manifesta solo nei maschi, anche se le figlie di sesso femminile risultano portatrici sane. Ginecomastia. Muscoli facciali e la lingua sono colpiti in maniera evidente. Progressione lenta.

Diagnosi

Un prelievo di sangue viene analizzato per cercare una mutazione del gene SMN1. Se non viene dimostrata nessuna mutazione del gene, una biopsia muscolare e/o elettromiografia (EMG) può essere necessaria per confermare la diagnosi.

Terapia

Interventi ortopedici necessari per contratture e deformità. Assistenza respiratoria e nutrizionale.

Attualmente esistono tre farmaci in grado di aumentare i livelli della proteina SMN nei moto-neuroni con conseguenti benefici nei pazienti affetti da SMA. Quando le terapie sono somministrate in età infantile e pre-sintomatica, lo sviluppo motorio potrebbe essere paragonabile a quello di individui sani.

Studi su pazienti adulti hanno dimostrato benefici anche per pazienti affetti da diversi anni e nella maggior parte dei casi promuovendo una stabilizzazione della malattia, che senza interventi, ha un decorso progressivo.

Terapie innovative

Sono in corso diversi trial clinici.

• Nusinersen (Spinraza®): la somministrazione del farmaco avviene per via intratecale, cioè tramite “puntura lombare”, con 4 dosi ravvicinate (di carico) e poi una iniezione ogni 4 mesi, per un arco di tempo al momento non definibile.
• Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®): è una terapia genica somministrata attualmente in singola dose per via endovenosa.

Queste terapie risultano più efficaci se somministrate precocemente in pazienti asintomatici. È necessario che siano somministrate da personale esperto e seguire le indicazioni delle agenzie regolatrici del farmaco.

Centri accreditati

Bibliografia

1. E. Mercuri, B.T. Darras, C.A. Chiriboga, J.W. Day, C. Campbell, A.M. Connolly, S.T. Iannaccone, J. Kirschner, N.L. Kuntz, K. Saito, et al., Nusinersen versus sham control in later-onset spinal muscular atrophy, N. Engl. J. Med. 378 (2018) 625e635.

2. T.H. Chen, New and developing therapies in spinal muscular atrophy: from genotype to phenotype to treatment and where do we stand? Int. J. Mol. Sci. 21 (2020) 3297, https://doi.org/10.3390/ijms21093297.